ГИЛДИЯ НА ЛЪЧЕТЕРАПЕВТИТЕ В БЪЛГАРИЯ

ЧЛЕН НА БЪЛГАРСКА АСОЦИАЦИЯ ПО РАДИОЛОГИЯ

Национални стандарти за лъчелечение  на карциномите
на назофаринкса, орофаринкса и хипофаринкса

Приети с консенсус на Годишния събор на ГЛБ,
Слънчев бряг, 2009

Изработили и оформили:

Захари Захариев, Татяна Хаджиева
ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИ СТАНДАРТИ - ОСНОВНА ФИЛОСОФИЯ И ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ НА ИЗГРАЖДАНЕ

Дефиниция: Систематично разработвани правила за добра медицинска практика при вземане на решение за лъчелечение на пациенти

Те получават законова сила след приемане от ГЛБ чрез общо съгласие ( консенсус)

1. Задачи на лъчелечебните стандарти

 Да ограничат отклоненията от правилата в лъчелечебната практика.
 Да ограничат възможността за отрицателно влияние на ресурсните възможности на дадено лечебно заведение върху лечението на болни.
 Да осигурят възможности за въвеждане на нови лечебни стратегии.

2. Източници за изграждане на медицинските стандарти.
Стандартът се изграждат въз основа на т.н. медицина, основана на доказателства.

Не винаги има получени доказателства с висока степен на достоверност (рандомизирани проучвания с висока статистическа значимост, мета-анализ).

Стандартът открояват разликата между доказателствената медицина и мнения, становища, популярни в практиката, които противоречат на по-късно получените доказателства.
Стандартът се приемат в определено време, поради което носят ограниченията на времето и трябва периодично да бъдат актуализирани
Стандартът са хармонизирани с европейските правила, но отразяват българските културни и социални разлики
Стандартът са създадени да улесняват и подпомагат професионалистите в грижите им за здравето на пациента.
Създадените от медицински специалисти стандарти не трябва да се използуват за законови санкции извън лекарското съсловие.
Стандартът предлагат, вместо да изискват, поради това, те не бива да бъдат прекалено строги и да ограничават свободата на вземане на решение.
Едновревременно с това трябва да се предвиждат правно-медицински възможности за санкциониране на личност, която практикува извън приетите стандарти.

КАРЦИНОМ НА НАЗОФАРИНКСА

ВЪВЕДЕНИЕ
Карциномът на назофаринкса (КН) у нас достига честота 0,5/100000 (68 души за 2006 г ). Най-често засяга възрастта между 4-то и 6-то десетилетие. Съотношението мъже/жени е 2:1.( 46 мъже и 22 жени за 2006 г. Смъртността за 2006 г е респ. 24 мъже /52%/ и 3 жени /14%/ Около 60% от всички болни се диагностицират в III и IV клиничен стадий, особено при мъжете, което обяснява и по-високата смъртност.
Поради анатомичното разположение на назофаринкса и близостта му до жизненоважни органи, както и невъзможността за радикално оперативно лечение, КН е показан за самостоятелно или комбинирано лъчелечение.

ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕ

Карциномите на назофаринкса се характеризират с висока лъчечуствителност. Поради това, лъчелечението (ЛЛ) играе водеща роля при пациентите с локо-регионален ранен и авансирал карцином на назофаринкса. В ранните стадии (I, IIa), ЛЛ се прилага самостоятелно, при напредналите стадии се комбинира с химиотерапия (ХТ) / индукционна, едновременна или адювантна/ за постигане на канцерициден ефект – локо-регионален туморен контрол (ЛТК) и свободна от заболяване преживяемост (СЗО).
Обширните рандомизирани проучвания и няколко мета-анализа показаха, че съчетаната лъчехимиотерапия няма алтернатива при лечението на авансиралите карциноми на назофаринкса в ІІb, ІІІ и ІV клиничен стадий.
До 98% от карциномите на назофаринкса са с епителен произход. Според СЗО се класифицират в три основни групи:
• Спиноцелуларен карцином
• Некератинизиращ карцином
• Недиференциран карцином /Лимфоепителиом Regaud-Schmincke / 30-50% /.
Срещат се редки хистологични варианти като: аденокарциноми и некарциноми - лимфоми /5%-10%/, саркоми и меланоми.
Стандартът разглеждат лечебното поведение при плоскоклетъчните карциноми.
При диагностициране на заболяването до 80% от пациентите са с ангажирани от туморния процес регионални лимфни басейни (РЛБ).
Хематогенни метастази се диагностицират в 3% от новозаболелите. Между 7% и 18% от пациентите развиват далечни метастази в последствие, предимно тези с ангажирани лимфни вериги в долните шийни отдели. Най- често се засягат белите дробове, черния дроб и костите.

При обхващане на лимфните вериги в долните отдели на шията /супраклавикуларна област/ честотата на хематогенните метастази достига 28% (Perez 1992).

При всички заболели съществуват инидикации за лъчелечение.
Българските лъчелечебни стандарти препоръчва стадиране по TNM ( Приложение1 )

Стадирането по ТNM е основно изискване за определяне на лечебното поведение. Лечебното поведение се определя съобразно стадий по UICC /AJCC /Приложение 1/

Диагнозата и стадирането на КН се поставя въз основа на:

• Локален УНГ- статус и анамнеза на заболяването.
• Биопсия от първичния тумор, а не от неговите шийни метастази /допуска се когато е невъзможно хистологичното доказване на тумор в назофаринкса/
• Рентгенография на белите дробове.
• КТ/МРТ на първичния тумор и РЛБ /назофаринкса, околоносните синуси, базата на черепа, носните кухини и шийните лимфни вериги двустранно.
• При N+ се изисква КТ/МРТ на горния медиастинум.
• Ехография на коремни органи.
• Костна сцинтиграфия /ІІІ и ІV стадий/
• Лабораторен минимум: ПКК, СУЕ, тромбоцити, АЛАТ, АСАТ, АФ, креатинин, общ билирубин, кръвна захар.
• За определяне прогноза на заболяването - EBV серологичен тест.
• Зъбен статус /включва саниране и лечение/.

Съвременните стратегии са насочени към оптимално взаимодействие на различните лечебни методи и към намаляване на токсичността от лечението. Общата лечебна стратегия трябва да се преценява индивидуално от мултидисциплинарен екип в зависимост от стадия на заболяването.
ЛЕЧЕБНИ АЛГОРИТМИ

Използват се следните лечебни алгоритми:

• Самостоятелно перкутанно лъчелечение На радикално (дефинитивно) ЛЛ подлежат всички болни в клинични стадии І и ІІа.

• Комбиниране на ЛЛ и ХТ Едновременно лъче-химиолечение е „златен стандарт" при клиничните стадии – ІІв, ІІІ, ІVа и ІVв.

• Химиотерапия Прилага се като индукционно или като адювантно лечение /при големи пакети шийни метастази (N1-3) и/или локално авансирали тумори с обхващане на медиастиналните лимфни възли и други анатомични областти.

• Брахитерапия Прилага се за свръхдозиране след перкутанно облъчване /Т1-Т2/ и при локални рецидиви.

• Хирургично лечение Препоръчва се селективна дисекция на шията при персистиращи метастатични лимфни възли след проведена лъче-химиотерапия

• Палиативно перкутанно лечение Прилага се при доказване на хематогенни метастази /М1/ за подобряване качеството на живот.

Лъчелечебна стратегия
ЛЪЧЕЛЕЧЕЧЕБНА СТРАТЕГИЯ ПРИ КАРЦИНОМ НА НАЗОФАРИНКСА
І Стадий
/Т1 N0 М0/

Карциномите в І стадий подлежат на самостоятелно лъчелечение.

КМО, дози и тяхното фракциониране са изложени в Приложение 2.

ІІа Стадий
/ Т2а N0 М0/
В ІІа стадий се прирага самостоятелно лъчелечение. Изключването на парафарингеална инвазия /Т2в - IIb стадий/ се установява чрез КТ и/или МРТ. КМО и дози се прилагат както при І стадий / Приложение 2/.

При T1NoMo, T2аNoMo стандартът препоръчва самостоятелно лъчелечение.

ІІв Стадий
/ Т1N1M0, T2N1M0, T2aN1M0, T2bN0M0, T2bN1M0/

Стандартът препоръчва едновременна лъче-химиотерапия, без последваща адювантна ХТ .

Хиперфракционирано и акцелерирано ЛЛ в ІІв стадий показва по - добри резултати само при използването на IMRT техника.

КМО, дози и тяхното фракциониране се дефинират в Приложение 2.

ІІІ Стадий
/ Т1N2M0, T2аN2M0, T2вN2M0, T3N0M0, T3N1Mo, T3N2Mo /
ІVа Стадий
/ Т4N0M0, T4N1M0, T4N2M0 /
ІVв Стадий
/ Всяко Т, N3M0 /

Стандартът препоръчва в ІІІ, ІVа и ІVв клиничен стадий да се провежда едновременно лъче-химиолечение /ЕЛХЛ/ с последваща адювантна химиотерапия /3-5 курса/.

Хиперфракционираното и ускореното ЛЛ в тези стадии не показва подобряване на ЛТК /3D conformal и IMRT техника/, а честотата на ранните и късни лъчеви реакции се повишава с 12%.

КМО, дози и тяхното фракциониране се дефинират в Приложение 2.

В ход са големи рандомизирани проучвания с включване на прицелно лечение – блокиращо рецепторите на ендотелния растежен фактор /EGFR/, които присъстват в 98% от туморите. Проучва се и комбинирането на лъчехимиотерапията с прицелно лечение, блокиращо рецептора на васкуларния ендотелен фактор / VGFR/
При ІVв стадий, поради наличие на големи шийни метастази и/или ангажиране на супраклавикуларната област (N3) с висок риск от хематогенна дисеминация, лечението може да започне с индукционна ХТ /2-3 курса/, последвана от ЕХЛ и 3 курса адювантна ХТ.
При персистиращи лимфни шийни метастази след приключване на лъчелечението и химиотерапията се препоръчва консервативна функционална шийна дисекция.

ІVс Стадий
/ Всяко Т, всяко N, M1 /

Стандартът препоръчва химиотерапия

Проучва се ефекасността на комбинираната ХТ с прицелно лечение – Cetuximab /Erbitux/.

При добър отговор, облъчването на първичния тумор и ангажирания лимфен басейн влиза в съображение както при ІІІ, ІVа и ІVв стадии.

Лечебни резултати

Общата 5-годишна преживяемост в I и IІа стадии достига 88%, в ІІв, ІІІ и ІVа – до 70%, в ІVв – до 55% и в ІVс - до 18%.

Лечение на рецидивиращи тумори

1/ Лечение на локални рецидиви ( в областта на първичния тумор)
• Повторно облъчване след радиобиологична преценка на остатъчната реализирана доза в КМО и тази в критичните органи.
• Брахитерапия – при хистологично верифициран рецидив и дълбочина на инфилтрацията до 5мм.
• Химиотерапия, базирана на Платинови препарати и анти-EGFR терапия/ Cetuximab- /Erbitux®/ в клинични проучвания/

2/ Лечение на регионални лимфни рецидиви (в областта на облъчвания регионерен лимфен басейн)
• При възможност лимфна дисекция с последваща ХТ.
• Повторно облъчване след радиобиологична преценка на остатъчната реализирана доза в КМО и тази в критичните органи, последвано от ХТ.
• Брахитерапия
• Химиотерапия базирана на Платинови препарати и анти-EGFR терапия/ Cetuximab - /Erbitux®/ в клинични проучвания/

Поносимост на химиолъчелечението
Комбинирането на два лечебни фактора засилва токсичността на лечебния режим. Наложително е внимателно балансиране на индикациите с придружаващите заболявания с особено внимание за ЕЛХЛ при пациенти с декомпенсиран диабет, ХОББ, сърдечна недостатъчност.

УСЛОЖНЕНИЯ ОТ ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ

1. Ксеростомията (намалена функция на слюнчените жлези) е най-честото късно лъчево усложнение. Тежестта на това увреждане зависи от прилаганата лъчева техника (съхраняване на част от паротидната жлеза), както и от реализираните лъчеви дози.
2. Радиационният миелит е рядко усложнение.
3. Хроничният отит на средното ухо достига честота 27%.
4. Тризмусът, дължащ се на фиброза на птеригоидния мускул или на фиброза на темпоро-мандибуларната става, се наблюдава в 5% - 10% от пациентите.
5. Хипофизната и тиреоидната дисфункции са редки усложнения (при 1% - 6%). Препоръчва се изследване на хормоналните показатели на хипофизата и щитовидната жлеза 3-6 м. след завършване на лечението.
6. Зъбните кариеси и други зъбни увреждания са често усложнение, вследствие на ксеростомията.

КОНТРАИНДИКАЦИИ ЗА ЛЛ

За радикално ЛЛ:
Абсолютни противопоказания: тежки соматични, психични и инфекциозни заболявания.
За палиативно ЛЛ:
Абсолютни противопоказания: коматозни състояния, тежки инфекциозни заболявания

КАЧЕСТВО НА ПРИЛОЖЕНОТО ЛЪЧЕНИЕ - АПАРАТУРА

Общи принципи:

Радикалното лъчелечение трябва да се провежда само с високоенергийно лъчение.

ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИ ТЕХНИКИ
В зависимост от клиничните мишеннни обеми (КМО) за ЛЛ са подходящи различни техники с използуването на две, три и четири полета, с клиновидни филтри, компенсатори за липсващи тъкани и други приспособления (приложение 2)
Лъчелечението преминава през няколко, регламентирани от практиката, етапа:
1. Клинико-биологично планиране
2. Анатомо-топографско планиране
3. Дозиметрично планиране
4. Изпълнение на облъчването
5. Контрол на лъчелечебния план
6. Наблюдение на болните за ранни лъчеви реакции
7. Приключване на лъчелечението
8. Проследяване на болните

Клинико-биологично планиране представлява вземане на решение относно индикациите за лъчелечение. То е изложено в основния текст на стандартът.
Детайлите, свързани с дейности от 2 - 8 са изложени в приложение 2

ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Стандартите препоръчват стадиране на назофарингеалния карцином по ТNM ( 6 издание 2002 г.)

TNM КЛАСИФИКАЦИЯ
НАЗОФАРИНКС
T0 Няма данни за първичен тумор
Tis In situ карцином
T1 Тумор ограничен в епифаринкса
Т2 Тумор ангажиращ меките тъкани на орофаринкса и/или носните кухини
Т2а Без парафарингеално ангажиране
Т2b С парафарингеално ангажиране
Т3 Тумор ангажиращ костни структури и/или параназалните синуси
Т4 Тумор с интракраниална инвазия и/или инвазия в черепномозъчни нерви, инфратемпоралната фоса, хипофаринкса или орбитата

NХ Регионерните лимфни възли не могат да бъдат оценени.
N0 Липсват метастази в лимфните възли.
N1 Хомолатерални лимфни метастази <6см. в най-големия си диаметър с изключение на супраклавикуларната ямка
N2 Билатерални лимфни метастази <6см. в най-големия си диаметър с изключение на супраклавикуларната ямка
N3 Метастази в лимфни възли :
N3а- >6см. в най-големия си диаметър
N3b- с ангажиране на лимфните възли в супраклавикуларната ямка
MХ Далечни метастази не могат да бъдат оценени.
M0 Без далечни метастази
M1 Наличие на далечни метастази

TNM, СТАДИИ
Стадий 0 Тis N0 M0
Стадий І T1 N0 M0
Стадий ІІА T2a N0 M0
Стадий ІІВ T1
T2
T2a
T2b
T2b N1
N1
N1
N0
N1 M0
M0
M0
M0
M0
Стадий ІІІ T1
T2a
T2b
T3
T3
T3 N2
N2
N2
N0
N1
N2 M0
M0
M0
M0
M0
M0
Стадий ІVА T4
T4
T4 N0
N1
N2 M0
M0
M0
Стадий ІVВ Всяко T N3 M0
Стадий ІVС Всяко T Всяко N M1

Ниво Лимфни вериги
ІА
ІВ Субментални
Субмандибуларни
ІІ Горни вътрешни югуларни
ІІІ Средни вътрешни югуларни
ІV Долни вътрешни югуларни
V Задни цервикални/спинални акцесорни/
VІ Преден цервикален компартамент

ПЕРФОРМАНС СТАТУС /по Зуброд/

Точки физиологичен статус
0 нормална активност, асимптоматичен
1 симптоматичен, амбулаторен режим
2 симптоматичен, на легло по-малко от 50% от времето
3 симптоматичен, на легло 50% от времето
4 100% на легло
5 екзитус

Фиг. 1. Схема на нивата на лимфните вериги на шията

Фиг. 2 Детайлно разположение на лимфните вериги на шията

Фиг.3 Честотата на ангажираните лимфни нива при карцинома на назофаринкса.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

І АНАТОМО-ТОПОГРАФСКО ПЛАНИРАНЕ НА ПЕРКУТАННОТО ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ ПРИ КАРЦИНОМ НА НАЗОФАРИНКСА

1. Положение на пациента по време на ЛЛ и постигане на ежедневна възпроизводимост

Положението и имобилизацията на пациента обикновено е по гръб с ръце изпънати покрай тялото. Препоръчва се имобилизацията на главата чрез средства за фиксиране и ежедневно възпроизвеждане на определеното положение на тялото (термопластична маска и фиксатори към масата).

2. Пространствено определяне на клиничните мишенни обеми (КМО) и това на критичните органи се извършва със локализационни рентгенографии, симулатор , КАТ, ЯМР.

3. Изготвяне на анатомо-топографски план

Клиничният мишенен обем (КМО) се определя от клиничния стадий, локализацията на първичния тумор и поставената цел – радикална или палиативна.

Стандартът за радикално лъчелечение на КН формулират следните клинични мишенни обеми :

ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИ ОБЕМИ

1. При І стадий /Т1N0М0/

КМО1 се дефинира като СТО (същински туморен обем) и зоните на потенциално субклинично туморно ангажиране. КМО1 включва целия назофаринкс с осигурителна зона 2см.

КМО2 включва следните двустранни шийни лифни вериги с висок риск от субклинично метастазиране: субмандибуларни, дълбоки югуларни, средни югуларни, задни цервикални, ретрофарингеални, долни шийни / от І в до V група регионални лимфни възли/. фиг.3
КМО3 - обем за свръхдозиране: първичен тумор с осигурителна зона 1см.

2. При ІІа стадий /Т2аN0М0/

КМО1 се дефинира като СТО (същински туморен обем) и зоните на потенциално субклинично туморно ангажиране.
КМО1 включва:
- целия назофаринкс
- ангажираната зона от орофаринкса с осигурителна зона 2см.
- ретро- и парафарингеалното пространство
КМО2 включва следните двустранни шийни лифни вериги с висок риск от субклинично метастазиране: субмандибуларни, дълбоки югуларни, средни югуларни, задни цервикални, ретрофарингеални, долни шийни/ от І в доV група регионални лимфни възли/. фиг.3
КМО3 -обем за свръхдозиране: първичен тумор с осигурителна зона 1см.

3. При ІІв стадий

/ Т1N1M0, T2N1M0, T2aN1M0, T2bN0M0, T2bN1Mo/
КМО1 се дефинира като СТО (същински туморен обем) и зоните на потенциално субклинично туморно ангажиране.
КМО1 включва:
- целия назофаринкс
- ангажираната зона от орофаринкса с осигурителна зона 2см.
- ретро- и парафарингеалното пространство
КМО2 включва следните двустранни шийно-надключични лифни вериги с висок риск от субклинично метастазиране: субмандибуларни, дълбоки югуларни, средни югуларни, задни цервикални, ретрофарингеални, долни шийни / от Ів до V група/ регионални лимфни възли/ и надключичните лимфни възли.
КМО3 -обем за свръхдозиране: първичен тумор и метастатични лимфни възли с осигурителна зона 1см.

4. При ІІІ Стадий
/ Т1N2M0, T2аN2M0, T2вN2M0, T3N0M0, T3N1Mo, T3N2Mo /

ІVа Стадий
/ Т4N0M0, T4N1M0, T4N2M0 /

ІVв Стадий
/ Всяко Т, N3M0 /

КМО1 се дефинира като СТО (същински туморен обем) със зоните на потенциално субклинично ангажиране и включва:
- целия назофаринкс
- ретрофарингеалния лимфен басейн
- кливуса
- базата на черепа при Т4
- фоса птеригоидеа
- парафарингеалното пространство
- синус сфеноидалис инфериор
- задната трета на носната кухина
- задната трета на максиларните синуси
КМО2 обхваща следните двустранни шийно-надключични лифни вериги с висок риск от субклинично метастазиране /І-V Група/: субмандибуларни, дълбоки югуларни, средни югуларни, задни цервикални, ретрофарингеални, долни шийни и надключичните лимфни възли.
КМО3 обем за свръхдозиране: първичен тумор и метастатичните лимфни вериги с осигурителна зона 1см.

5. При ІVс Стадий / всяко Т, всяко N, M1 /

При добър контрол на далечните хематогенни метастази (М1) от ХТ лъчелечебните обеми са както при ІІІ, ІVа и ІVв стадии.

ЛЪЧЕВИ ДОЗИ и ФРАКЦИОНИРАНЕ

Конвенционално фракциониране на дозата:

1/ при Т1N0М0 и Т2N0М0 дефинитивно ЛЛ на първичния тумор с ДОД 1,8 -2 Gy до ООД 66-70 Gy и превантивно ЛЛ на шийните лимфни басейни с ДОД1,8 -2 Gy до ООД 50-56 Gy.

2/ при Т1N1-3; Т2-4 всяко N едновременна лъче-химиотерапия. Първичният тумор и метастатичните лимфни възли се облъчват с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 66-70 Gy. Шийните лимфни басейни с вероятно субклинично обхващане - с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 50-56 Gy.

3/ Всяко Т, всяко N, М1 – ХТ базирана на платинови препарати, при добър контрол дефинитивна ЛЛ с/или без ХТ при дозови режими както в 2/.

Хиперфракционирано лъчелечение – Данните от клинични проучвания не доказват достоверно подобряване на общата и безрецидивна преживяемост при назофарингеалния карцином.

Неконвенционално фракциониране на дозата /ускорено ЛЛ/: свърхдозирането в КМО3 може да се извърши като втора фракция в края на всяка седмица или в последните 2-3 седмици.

Допустими дози в критичните органи:

1/ Гръбначен мозък: ≤ 45 Gy или 50 Gy в ограничени обем
2/ Хиазма оптикум и очните нерви: ≤ 54 Gy или 60 Gy в ограничен обем.
3/ Мандибула: ≤ 70 Gy или 75 Gy в ограничен обем.
4/ Темпоралните лобове: ≤ 60 Gy или 65 Gy в ограничен обем.

Химиотерапия

• индукционна : 2-3 курса Цисплатина / Карбоплатина + таксани и Цисплатина/; Карбоплатина + 5- ФУ.
• едновременна : „ЕСХИЛ" / едновременно химиолъчелечение/ - Цисплатина 100мг/м2 първи ден и 5-ФУ 1000 мг/м2 от 1-ви до 5-ти ден в три-часови инфузии едновременно с лъчелечението.
-Цисплатина 100мг/м2 1-ви , 22-ри и 43-ти ден по- време на лъчелечението.
• адювантна : 3-5 курса - Цисплатина 100мг/м2 първи ден и 5-ФУ 1000 мг/м2 от 1-ви до 5-ти ден в три-часови инфузии .

Анти-EGFR терапия:
- Комбинира се с ЛЛ при локално-авансирало заболяване.
- Комбинира се с ХТ, базирана на платина, при рецидив и/или метастатично заболяване.

ЛЪЧЕВИ ТЕХНИКИ

В зависимост от наличната лъчетерапевтична апаратура се прилагат разнообразие от лъчеви техники, оценени индивидуално за всеки пациент:

• Две странични (срещулежащи предушни) лъчеви полета и едно директно назално за зоната на първичния тумор (КМО1).
• Две срещулежащи лъчеви полета с екраниране на миелона и белодробните върхове за облъчване на шийните лимфни басейни двустранно (КМО2).
• При големи шийни метастази, непозволяващи разделянето на КМО1 и КМО2 две срещулежащи лъчеви полета с екраниране на критичните органи: очи /при липса на ангажиране на ретробулбарното пространство и очните структури/, средно и вътрешно ухо и церебелум/, устната кухина /при липса на туморна инвазия в орофаринкса/.

За хомогенизиране на лъчевата доза в КМО се налага използуването на редица приспособления, подобряващи нейното разпределение като клиновидни филтри, компенсатори за липсващи тъкани и други.Т
ХХтттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттХХХ
II. ДОЗИМЕТРИЧНО ПЛАНИРАНЕ

Постигането на благоприятно разпределение на дозата се извършва чрез подбор на най-оптимална съвкупност от вид на източника, вид и енергия на лъчението, брой на лъчеви снопове и геометрични условия на облъчването за всеки един от тях. Препоръчва се осъществяването му с компютърна система за планиране на лъчелечението. При дозиметрично планиране дозата в ПМО и критичните органи трябва да съответства на предписаната лечебна доза.

III. ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ОБЛЪЧВАНЕТО

Основни изисквания са:
• Възпроизвеждане на положението на пациентката, определено при клинико-биологичното планиране с помощта на отбелязаните върху кожата й спомагателни равнини и технически средства.
• Точно изпълнение на геометричните условия за облъчване: размер на входни полета, ъгъл спрямо основните равнини на апарата, съвпадане на входната точка на централния лъч с входната точка, обозначена върху кожата на пациентката, аплицирана доза за всяко поле.

IV. КОНТРОЛ НА ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИЯ ПЛАН

Осъществява се чрез:
 с контролни рентгенови снимки на симулатора или нови локализационни КТ или обикновенни рентгенови графии,
 по време на облъчването чрез система portal imaging, контролни рентгенографии или гамаграфии в зависимост от използуваната уредба за ЛЛ и измервания на дозата in vivo.

V. НАБЛЮДЕНИЕ НА БОЛНИТЕ ПО ВРЕМЕ НА ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕТО:
1. Ежедневен контрол на общо състояние и обща поносимост към лъчелечението.
2. Контрол върху оплаквания, свързани с радиобиологичните реакции на тумора и критичните органи и тъкани
3. Проследяване реакциите на кожата и лигавиците в ПМО.
Фракц

VI. ПРИКЛЮЧВАНЕ НА ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕТО; ОЦЕНКА НА ЛЪЧЕБНИТЕ РЕЗУЛТАТИ
фракции дневно през 6 ЧАСА ДО 76,8 GY В 64 ФРАКЦИИ.
VІІ. ДЪЛГОСРОЧНО ПРОСЛЕДЯВАНЕ:

• от 1-я до 3 месец ежемесечно
• от 4 до 24 месец на всеки 3 м
• от 24 до 60 месец на всеки 6 м
o аса до 76,8 Gy в 64 фракции.
Препоръчителни изследвания:
1. контролен УНГ статус
2. рентгенография на белите дробове, КТ, МРТ по индикации
3. оценка на гълтането, говор и слух
4. грижа за зъбите
5. изследване на функцията на щитовидната жлеза чрез TSH

КАРЦИНОМ НА ОРОФАРИНКСА

4.
ВЪВЕДЕНИЕ

Карциномът на орофаринкса (КО) в България достига честота 1,2/100000 ( Български раков регистър, 2006). Най-често се засяга възрастта между 4-то и 6-то десетилетие. През 2006 г са диагностицирани 45 мъже и 8 жени с новоткрити заболяване Съотношението мъже/жени е 5,6:1. Починали са 31.
Около 70% от всички болни се диагностицират в късен клиничен стадий (III- IV), въпреки директната възможност за оглед и ранна диагностика.
Анатомичното разположение на орофаринкса (с горна граница - мекото небце и долна - хиоидната кост) включва следните структури:
- Меко небце
- Тонзиларна област
- База на езика
- Фарингеална стена

ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕ

Лъчелечението (ЛЛ) играе водеща роля при пациентите с карцином на орофаринкса. В ранните стадии, ЛЛ се прилага самостоятелно и/или в комбинация с хирургия, а при напредналите стадии се съчетава с химиотерапия (ХТ) /индукционна, едновременна или адювантна/. Целта е радикално лечение с постигане на локо-регионален туморен контрол (ЛРТК).
Обширните рандомизирани проучвания показаха, че съчетаната лъчехимиотерапия (ЛХТ) няма алтернатива при лечението на авансиралите карциноми на орофаринкса ( ІІІ и ІV кл. стадий).
Над 90% от злокачествените новообразувания на орофаринкса са с епителен произход с различна степен на диференциация (G1-3). Срещат се редки хистологични варианти като: аденокарциноми (с произход от малките слюнчени жлези), и некарциноми - лимфоми /5%-10%/, саркоми и меланоми.

Необходима е подробна информация за изложените в таблицата прогностични патохистологични характеристики, отнасящи се до първичния тумор и лимфните метастази.

Първичен тумор: Лимфни метастази:
Хистологичен вариант Големина
Обем (размери) Брой на метастатичните лимфни
възли
Степен на диференциация-G Съответното ангажирано ниво на лимфните възли
Дълбочина на инвазия* Капсулна инвазия*
Резекционни линии*
Инфилтрация на съседни органи
Периневрална инфилтрация*
Съдова инвазия*
* само патохистологични критерии
Карциномите на орофаринкса се характеризират с висока лъчечуствителност.
60% от пациентите се диагностицират с метастатични лимфни възли (субклинично и/или клинично изявени).
Хематогенните метастази при КО се наблюдават твърде рядко. Най-често лимфоепителиом на Regaud-Schmincke метастазира в белия дроб.

При всички пациенти с КО съществуват инидикации за лъчелечение.

Българските лъчелечебни стандарти препоръчват стадиране по TNM ( Приложение1 )
Стадирането по ТNM е основно изискване за определяне на лечебното поведение. Лечебното поведение се определя съобразно стадий по UICC1 /AJCC2 /Приложение 1/

Необходими изследвания :

• Анамнеза на заболяването и локален УНГ статус с биопсия
• Рентгенография на белите дробове.
• КТ/ЯМР на първичния тумор и РЛБ.
• При N+ се налага КТ/ЯМР на горния медиастинум.
• Ехография на коремни органи.
• Лабораторен минимум: ПКК, СУЕ, тромбоцити, АЛАТ, АСАТ, АФ, креатинин, общ билирубин, кръвна захар. При лимфоми - ЛДХ, фибриноген, бета2 микроглобулин. Изследване на урина.
• HPV вирусологичен статус */при пациенти ≤ 35г/
• Зъбен статус / включва саниране и лечение/.
• Костно-мозъчна пункция за стадиране на лимфомите и по преценка при плоскоклетъчните карциноми G2 и G3.

* Откриването на HPV онкогенни типове чрез полимеразна верижна реакция (PRC) или ин ситу хибридизация (ISH) е препоръчително поради асоциацията им с по-добра прогноза, от тези с негативен тип.

Съвременните стратегии са насочени към оптимално взаимодействие на различните лечебни методи и към намаляване на лечебната токсичност. Общата лечебна стратегия се преценява индивидуално от мултидисциплинарен екип в зависимост от стадия на заболяването.

ЛЕЧЕБНИ АЛГОРИТМИ

Използват се следните лечебни алгоритми:

1. Самостоятелно перкутанно лъчелечение – На радикално (дефинитивно) ЛЛ подлежат всички болни в клинични стадии І и ІІ.
2. Комбиниране на ЛЛ и ХТ – Едновременно лъче-химиолечение е „златен стандарт" при клиничните стадии – ІІІ, ІVа и ІVв -.
3. Химиотерапия – прилага се като, индукционно и/или адювантно лечение при големи пакети шийни метастази (N2-3) и/или локално авансирали тумори с обхващне на други анатомични области.

Наличието на придружаващи заболяванания трябва да бъде задължително уточнено. Известно е, че тяхното наличие може сериозно да компрометира изпълнението и резултатите от лечението. Придружаващите заболявания (бъбречни, чернодробни, сърдечни) са независим прогностичен фактор за неонкологичен леталитет при туморите на главата и шията.

4. Брахитерапия – прилага се за радикално леченеие при Т1-2 с или без перкутанно ЛЛ на РЛБ и при локални рецидиви.
5. Хирургия:
5.1 С радикална цел - радикална ексцизия при начални (Т1) тумори на мекото небце, придружена от модифицирана радикална шийна дисекция.
5. 2. С диагностична цел - тонзилектомия при неизвестно първично огнище .
5. 3. За редукция туморния обем:
• Селективна шийна дисекция при персистиращи лимфни метастази след проведена ЛХТ.
• Шийна лимфна дисекция при операбилни метастази ( N2-3 ) последвана от ЛХТ.
6. Палиативно перкутанно лечение- Индикации при наличие на хематогенни метастази /М1/ за подобряване качеството на живот.

При напредналите карциноми на орофаринкса (нерезектабилни, рецидиви или метастатични лезии) се препоръчва включване на болните в клинични проучвания. Целта при локорегионално авансиралите карциноми е постигане на ЛТК, при рецидивите – рядко излекуване, но палиация, а при метастатичните стадии – продължаване на живота с приемливо качество.

Лъчелечебна стратегия

ЛЪЧЕЛЕЧЕБНА СТРАТЕГИЯ ПРИ КАРЦИНОМ НА ОРОФАРИНКСА

І и ІІ Стадий
(Т1 N0 М0, Т2 N0 М0)
В начални стадии КО подлежи на самостоятелно лъчелечение.
За тумори на мекото небце (<2см.) радикалната операция е метод на избор (при спазване на онкологичната доктрина – ексцизия в здраво с негативни резекционни линии).
При Т1 карциноми на мекото небце се допуска оперативно лечение. При данни за Rх и R1 резекция се провежда следоперативно ЛЛ по радикална програма.

Тонзилектомията при карцином на тонзилата се приема за биопсия, дефинитивното ЛЛ е задължително.

При селектирани болни с карцином на фарингеалната стена (Т2 N0 М0) и базата на езика (Т2 N0 М0), поради повишен риск от лимфно метастазиране се налага едновременно химио-лъчелечение в следните случаи:
• Млада възраст.
• Повишен риск от субклинично лимфно метастазиране (6-7% при N0 ) .
• Неблагоприятни патохистологични критерии /G3, периневрална и съдова инвазия (в малки кръвоносни съдове).

Началните КО ( І и ІІ стадий) подлежат на самостоятелно ЛЛ.

Интерстициалната брахитерапия е метод на избор с много добри лечебни и функционални резултати .

КМО и дози на облъчване са дефинирани в Приложение 4

ІІІ Стадий
(Т3N0M0, Т1N1M0, T2N1M0, T3N1M0)

Терапевтичното поведение в този стадий е дискутабилно. От рандомизираните проучвания се установи, че комбинирането на хирургично лечение с следоперативно ЛЛ не подобрява значимо лечебните резултати.
Едновременната ЛХЛ при КО Т1-3 N1 подобрява лечебните резултати в сравнение със самостоятелното ЛЛ по отношение локо-регионалния туморен контрол, свободната от заболяване и общата преживяемост.

Стантартите препоръчват дефинитивно ЛЛ при Т1N1M0 и Т3N0M0 и едновременна едновременно лъче-химиолечение - при T2N1M0 и T3N1M0.

Поносимост на едновременно лъче-химиолечение (ЕХЛЛ)
Комбинирането на два лечебни фактора засилват токсичността на лечебния режим. Наложително е внимателно балансиране на индикациите с придружаващите заболявания. Не са подходящи за ЛХТ
• пациенти със бъбречна и/или чернодробна недостатъчност, декомпенсиран диабет, ХОББ, сърдечна недостатъчност.
• напреднала възраст (над 75год) и тежко общо състояние
(лош перформанс статус / Приложение 1/)

Акцелерираното и хиперфракционираното ЛЛ подобрява ЛТК с над 10% в сравнение с конвенционалното ЛЛ.

Модулираното по интензитет лъчелечение (IMRT) все още не е доказало чрез фаза III на клинични проучвания достоверно намаляване на лъчевите усложнения.

При персистиращи шийни лифни метастази след проведено ЛЛ се препоръчва консервативна шийна дисекция.
Следоперативното ЛЛ при оперирани болни в ІІІ кл. стадий е задължително.

КМО и дози се дефинират в Приложение 4.

ІVа Стадий
(Т4а N0-N1M0, T1-4a N2 M0 )
ІVв Стадий
(T4b всякоN M0, всяко Т, N3 M0 )

Оперираните болни в тези стадий подлежат на ЕЛХЛ и/или последваща адювантна химиотерапия /3-5 курса/.
При иноперабилните пациенти с Т4 и N3, поради наличие на големи туморни маси, лечението може да започне с индукционна ХТ /2-3 курса/, последвана от ЕЛХЛ и 3 курса адювантна ХТ.
Големи рандомизирани проучвания доказаха влияние на индукционната ХТ само върху намаляване честотата на хематогенните метастази, без влияние върху общата преживяемост.
Пациентите в тези стадии могат да се включват в клинични проучвания с ХТ със и без комбинация от прицелно лечение /Cetuximab –Erbitux/.

При персистиращи след ЛЛ лимфни метастази се препоръчва шийна дисекция.

Хиперфракционираното и акцелерираното ЛЛ в тези стадии подобрява ЛТК при селектирани групи с добър перформанс статус.

КМО и дози се дефинират в Приложение 4.

ІVс Стадий
( всяко Т, всяко N M1 )

Стандартът препоръчва ХТ.

При добър отговор, ЛЛ на първичния тумор и метастатичния лимфен басейн влиза в съображение по палиативна програма.

Лечебни резултати

Обща 5-годишна преживяемост при КО:

Орофаринкс Обща 5-годишна преживяемост І ІІ ІІІ ІV
Тонзила 45 90 60 40 15
База на езика 30 60 40 20 8
Фарингеална стена 20 50 30 20 10
Меко небце 50 85 60 30 15

Лечение на рецидивиращи тумори

1/ Лечение на локални рецидиви ( в областта на първичния тумор):
• Повторно облъчване след радиобиологична преценка на остатъчната реализирана доза в КМО и тази в критичните органи.
• Брахитерапия- поради липса на подходяща апаратура няма приложение в България към днешна дата.
• Химиотерапияq базирана на Платинови препарати и анти-EGFR терапия/ Cetuximab- Erbitux ®-клинични проучвания/

2/ Лечение на регионални лимфни рецидиви (в областта на облъчвания регионерен лимфен басейн):
• При възможност лимфна дисекция с последваща ХТ.
• Повторно облъчване след радиобиологична преценка на остатъчната реализирана доза в КМО и тази в критичните органи, последвано от ХТ.
• Брахитерапия - поради липса на подходяща апаратура няма приложение в България към днешна дата.
• Химиотерапия базирана на Платинови препарати и анти-EGFR терапия/ Cetuximab - Erbitux®- клинични проучвания/

УСЛОЖНЕНИЯ ОТ ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ

1. Ксеростомията (намалена функция на слюнчените жлези) е най-честото късно лъчево усложнение. Тежестта на това увреждане зависи от прилаганата лъчева техника (съхраняване на част от паротидната жлеза), както и от реализираните лъчеви дози.
2. Радиационният миелит е рядко усложнение.
3. Хроничният отит на средното ухо достига честота 27%.
4. Тризмусът, дължащ се на фиброза на птирегоидния мускул или на темпоро-мандибуларната става се наблюдава в 5% - 10% .
5. Тиреоидната дисфункция е рядко усложнение - при 1% - 6%
Препоръчва се изследване на хормоналните показатели на щитовидната жлеза 3-6 м след завършване на лечението
6. Зъбните кариеси и други зъбни увреждания са често усложнение, вследствие на ксеростомията.

КОНТРАИНДИКАЦИИ ЗА ЛЛ

За радикално ЛЛ:
Абсолютни противопоказания: тежки соматични, психични и инфекциозни заболявания.
За палиативно ЛЛ:
Абсолютни противопоказания: коматозни състояния, тежки инфекциозни заболявания.

КАЧЕСТВО НА ПРИЛОЖЕНОТО ЛЪЧЕНИЕ - АПАРАТУРА

Общи принципи:

Радикалното лъчелечение трябва да се провежда само с високоенергийно лъчение.

ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИ ТЕХНИКИ
В зависимост от клиничните мишеннни обеми (КМО) за ЛЛ са подходящи различни техники с използуването на две, три и четири полета, с клиновидни филтри, компенсатори за липсващи тъкани и други приспособления (приложение 2)
Лъчелечението преминава през няколко, регламентирани от практиката, етапа:
1. Клинико-биологично планиране
2. Анатомо-топографско планиране
3. Дозиметрично планиране
4. Изпълнение на облъчването
5. Контрол на лъчелечебния план
6. Наблюдение на болните за ранни лъчеви реакции
7. Приключване на лъчелечението
8. Проследяване на болните

Клинико-биологично планиране представлява вземане на решение относно индикациите за лъчелечение. То е изложено в основния текст на стандартите.
Детайлите, свързани с дейности от 2 - 8 са изложени в приложение 4

Лъчелечебни техники се определят при дозиметричното планиране и зависят от апаратурните възможности.
ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Стандартите препоръчват стадиране на орофарингеалния карцином карцином по ТNM ( 2002 г.)

Табл. 1 TNM КЛАСИФИКАЦИЯ
ОРОФАРИНКС
T0 Няма данни за първичен тумор
Tis In situ карцином
T1 Тумор с диаметър ≤ 2см.
Т2 Тумор >2см., но не > 4см.
Т3 Тумор с диаметър >4см.
Т4а Тумор инвазиращ дълбоката мускулатура на езика ларинкса, твърдото небце, медиалния птеригоиден мускул или мандибулата.
Т4в Тумор инвазиращ латералния птеригоиден мускул, назофаринкса, базата на черепа или каротидната артерия.

NХ Регионерните лимфни възли не могат да бъдат оценени.
N0 Липсват метастази в лимфните възли.
N1 Хомолатерални лимфни метастази ≤3см. в най-големия си диаметър
N2а Хомолатерална лимфна метастаза >3см. но <6см. в най-големия си диаметър.
N2в Хомолатерални лимфни метастази >3см. но <6см. в най-големия си диаметър.

N2с Двустранни лимфни метастази >3см. но <6см. в най-големия си диаметър.

N3 Лимфни метастази >6 в най-големия си диаметър.

MХ Далечни метастази не могат да бъдат оценени.
M0 Без далечни метастази
M1 Наличие на далечни метастази

Таблица 2 .TNM, СТАДИИ
Стадий 0 Тis N0 M0
Стадий І T1 N0 M0
Стадий ІІ T2 N0 M0
Стадий ІІІ T1
T2
T3
T3
N1
N1
N1
N0
M0
M0
M0
M0
Стадий ІVА Т4а
Т1-Т4а N0/ N1
N2 М0
М0
Стадий ІVВ Т4в
Всяко T Всяко N
N3 М0
М0
Стадий ІVС Всяко T Всяко N M1

Ниво Лимфни вериги
ІА
ІВ Субментални
Субмандибуларни
ІІ Горни цервикални
ІІІ Средни цервикални
ІV Долни цервикални
V Задни цервикални/спинални акцесорни/
VІ Преден цервикален компартамент

Таблица 3. Честота на ангажираните лимфни вериги от І-V ниво при орофарингеалния карцином при N негативни и N позитивни тумори.
Нива І ІІ ІІІ ІV V
Орофаринкс N0 2% 25% 19% 8% 2%
Орофаринкс N+ 15% 71% 42% 27% 9%

Приложение 4

I. АНАТОМО-ТОПОГРАФСКО ПЛАНИРАНЕ НА ПЕРКУТАННО ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ ПРИ КАРЦИНОМ НА ОРОФАРИНКСА

1. Положение на пациента по време на ЛЛ и постигане на ежедневна възпроизводимост

2. Положението и имобилизацията на пациента обикновено е по гръб с ръце изпънати покрай тялото. Препоръчва се имобилизацията на главата чрез средства за фиксиране и ежедневно възпроизвеждане на определеното положение на тялото (термопластична маска и фиксатори към масата).

3. Пространствено определяне на клиничните мишенни обеми (КМО) и това на критичните органи се извършва със локализационни рентгенографии, симулатор , КАТ, ЯМР.

4. Изготвяне на анатомо-топографски план

Клиничният мишенен обем (КМО) се определя от клиничния стадий, локализацията на първичния тумор и поставената цел – радикална или палиативна.

Стандартите при радикално лъчелечение на КО формулират следните клинични мишенни обеми :

ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИ ОБЕМИ

I. Тонзиларна област, меко небце и база на езика

При тази локализация се изисква планиране на ЛЛ с постепенно намаляване на КМО. Това налага оформяне на следните КМО
• начален КМО1а – за първичния тумор
• начален КМО2а - за шийния лимфен басейн /ШЛБ/
• намален КМО1б - за свръхдозиране в първичния тумор
• намален КМО2б - за свръхдозиране в метастатичните ЛВ.

1. при Т1-3 N0-1 М0

начален КМО1а : първичен тумор с осигурителна зона 2см.
намален КМО1б за свръхдозиране: първичен тумор с осигурителна зона 1см.
начален КМО2а: хомолатерални лимфни вериги /Ів-ІV Група/: субмандибуларни, горни- средни и долни югуларни.
намален КМО 2б за свръхдозиране: зоната на метастатичните лимфни възли.

При централно разположени тумори на базата на езика и мекото небце при N1 облъчването на контралатералните лимфни вериги е препоръчително.

Облъчване на задни цервикални/ V група/ се включва при N1.

2. при Т4а N1M0, T1-4aN2M0 , T4b ВсякоNM0, Всяко Т, N3M0:
При тези авансирали тумори се налага облъчване на големи обеми:
• КМО1а,б за първичния тумор
• КМО2а за целия ШЛБ- / горни и средни Л.В./
• КМО3 долните шийни ЛВ
• КМО4 - надключичните ЛВ
начален КМО1а включва целият орофаринкс
Граници:
Горна граница Процесус мастоидеус
Предна граница Задни 2/3 на езика
Задна граница Краят на processi spinosi
Долна граница В зависимост от туморното разпространение и разположението на метастатичните ЛВ.
При N0 долния ръб на хиоидната кост
При N+ долния ръб на крикоида.

намален КМО1б за свърхдозиране: първичен тумор с осигурителна зона 1 см.
начален КМО2а1 двустранно : субмандибуларни, горни –средни цервикални, задни цервикални и ретрофарингеални лимфни вериги /Ів-ІV Група/.
КМО3 и КМО4*: двустранно долни цервикални и супраклавикуларни лимфни вериги/ІV-V Група/.
намален КМО2б за свърхдозиране: зоната на метастатичните лимфни възли.

* Основен принцип: Добавяне на едно ниво подолу от най-ниското ангажирано ниво метастатични шийни лимфни възли. Пример: лимфни метастази в II ниво- профилактично облъчване и на III ниво.

II. Лъчелечебни обеми при карциноми на задна фарингеална стена

1. При Т1-2N0М0

начален КМО1а:
• първичен тумор с осигурителна зона 2см.
• двустранно лимфни вериги /Ів-ІV Група/: субмандибуларни, горни- средни и долни югуларни.

намален КМО1б за свърхдозиране: първичен тумор с осигурителна зона 1 см.

начален КМО2а: двустранно следните шийни лимфни вериги /Ів-ІV Група/: субмандибуларни, горни, средни и долни югуларни.

2. При Т1-4аN1M0, T1-4aN2M0 , T4b ВсякоNM0, Всяко Т, N3M0

начален КМО1а включва целият орофаринкс и задна фарингеална стена

Граници:
Горна граница Пода на сфеноидния синус
Предна граница Задна 1/2 на езика
Задна граница Краят на processi spinosi
Долна граница Долния ръб на крикоидния хрущял

намален КМО 1б за свърхдозиране в първичен тумор с осигурителна зона 1см.
начален КМО2а : двустранно субмандибуларни, горни и средни цервикални, задни цервикални и ретрофарингеални лимфни вериги. /Ів-ІV Група/
КМО3 и КМО4: двустранно долни цервикални и супраклавикуларни лимфни вериги /ІV-V Група/.
намален КМО2б за свърхдозиране в зоната на метастатичните лимфни възли.

3. при ІVс стадий / Всяко Т, всяко N M1 /

ЛЛ има палиативен характер и е свързано с подобряване качеството на живот.
Облъчват се ограничени КМО, обхващащи първичния тумор и метастатичните лимфни възли без осигурителна зона

ЛЪЧЕВИ ДОЗИ И ФРАКЦИОНИРАНЕ

1. Дефинитивно ЛЛ с конвенционално фракциониране:
• КМО1а и КМО1б с ДОД 1,8 -2 Gy до ООД 66-70 Gy
• елективно ЛЛ на ШЛБ /КМО2а, КМО3 и КМО4/ с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 50 - 56 Gy.
2. Едновременно ЛХТ с конвенционално фракциониране:
В КМО1а,б и КМО2а,б с ДОД1,8 -2 Gy до ООД 66-70 Gy. Елективно ЛЛ на ШЛБ /КМО2а/ с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 50 – 56 Gy.

3. Хиперфракционирано лъчелечение:
Облъчване с две дневни фракции през 6 часа по 1,2 Gy до ООД 54 Gy за КМО1а и КМО2а, а за КМО1б и КМО2б се продължава с две дневни фракции 1,2 Gy дневно до ООД 76,8 – 80 Gy.

4. Ускорено лъчелечение

При Т1-3N1M0 съкращаване на лечебното време се получава чрез облъчване без сплит събота и неделя или седемдневно облъчване в продължение на 5 седмици с ДОД 1,8 Gy до ООД 72 Gy. Ранните лчеви реакции са доста изразени и налагат роборанция.

По-поносима алтернатива - Прилагане на втора фракция в края на седмицата при интервал не по-малък от 6 часа в КМО1б и КМО2б с ДОД 2 Gy до ООД 66 Gy. Елективно ЛЛ на ШЛБ /КМО2а/ с ДОД 1,8-2Gy до ООД 50 – 56 Gy.

5. Следоперативно ЛЛ

При операбилни болни в III-ти стадий /Т1-3N1M0/, ниско разположени метастатични лимфни възли в IV и V ниво, периневрална и съдова инвазия в КМО 2а в зоната на премахнатите метастатични лимфни възли се прилага ЛЛ с ДОД 2 Gy до ООД 60 Gy; а в КМО3 и КМО4 - елективно ЛЛ с ДОД 2 Gy до ООД 50 - 56 Gy.
6. Палиативно ЛЛ при авансирали тумори на орофаринкса

ДОД е 3 Gy до ООД 30 Gy или ДОД 4 Gy до ООД 20 Gy в ограничени КМО, обхващащи първичния тумор и метастатичните лимфни възли без осигурителна зона.

Допустими дози в критичните органи:
1/ Гръбначен мозък: ≤ 45 Gy или 50 Gy в ограничен обем
2/ Хиазма оптикум и очните нерви: ≤ 54 Gy или 60 Gy в ограничен обем.
3/ Мандибула: ≤ 70 Gy или 75 Gy в ограничен обем.
4/ Темпоралните лобове: ≤ 60 Gy или 65 Gy в ограничен обем.
5/ Големи слюнчени жлези: Минимална доза, но не-повече от 26 Gy в едната жлеза

Химиотерапия

1. Индукционна ХТ :
- 2-3 курса Цисплатина / Карбоплатина + таксани и Цисплатина / Карбоплатина + 5- ФУ.

2. Едновременнf ЛЛ- ХТ:

- „ЕСХИЛ" (едновременно симултанно химио-лъчелечение) с Цисплатина 100мг/м2 първи ден и 5-ФУ 1000 мг/м2 от 1 до 5 ден в тричасови инфузии едновременно с ЛЛ.
- Цисплатина 100 мг/м2 1-ви , 22-ри и 43-ти ден по- време на ЛЛ.
- Цисплатина 30- 40 мг/м2 седмично – 4-6 курса.

3. Адювантна ХТ:
- 3-5 курса - Цисплатина 100мг/м2 първи ден и 5-ФУ 1000 мг/м2 от 1 до 5 ден в тричасови инфузии .

4. Прицелно лечение -Анти-EGFR терапия:

Наличието на свръхекспресия на епидермалния растежен фактор / EGFR/ в повечето плоскоклетъчни тумори на главата и шията се свързва с лоша прогноза. В ход са рандомизирани проучвания с прилагането на прицелна анти-EGFR- терапия.
Cetuximab- Erbitux ® - моноклонално антитяло получено чрез рекомбинантна ДНК технология е показано за лечение на пациенти с плоскоклетъчен карцином на главата и шията

Прилага се:
1. В комбинация с ЛЛ за локално-авансирало заболяване.

2. При рецидив и/или метастатично заболяване в комбинация с ХТ

ЛЪЧЕВИ ТЕХНИКИ:
В зависимост от наличната лъчетерапевтична апаратура се прилагат разнообразие от лъчеви техники, оценени индивидуално за всеки пациент:

За КМО1а и КМО2а се прилагат най-често два странични, срещуположни лъчеви снопа с екраниране на критичните органи.
За КМО1б и КМО2б - при наличе на електрони - два срещуположни сопа с изключване на гръбначния мозък. Възможен вариант при телегаматерапията ее кос тунел с облъчване на хомолатералната лимфна верига и екраниране на миелона и запазване на контралатералната слюнчена жлеза.
За КМО3 и КМО4 се използват срещулежащи лъчеви снопа или едно предно фигурно поле с екраниране на миелона и белодробните върхове.
За хомогенно разпределение на дозата в облъчвания обем се налага използуването на редица приспособления, подобряващи нейното разпределение като клиновидни филтри, компенсатори за липсващи тъкани и др.Т

III. ДОЗИМЕТРИЧНО ПЛАНИРАНЕ

Постигането на благоприятно разпределение на дозата се извършва чрез подбор на най-удачна съвкупност от вид на източника, вид и енергия на лъчението, брой на лъчеви снопове и геометрични условия на облъчването за всеки един от тях. Препоръчва се осъществяването му с компютърна система за планиране на лъчелечението. При дозиметрично планиране дозата в ПМО и критичните органи трябва да съответства на предписаната лечебна доза.

IV. ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ОБЛЪЧВАНЕТО

Основни изисквания са:
1. Възпроизвеждане на положението на пациентката, определено при клинико-биологичното планиране с помощта на отбелязаните върху кожата й спомагателни равнини и технически средства.
2. Точно изпълнение на геометричните условия за облъчване: размер на входни полета, ъгъл спрямо основните равнини на апарата, съвпадане на входната точка на централния лъч с входната точка, обозначена върху кожата на пациентката, аплицирана доза за всяко поле.

V. КОНТРОЛ НА ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИЯ ПЛАН

Осъществява се чрез:
• с контролни рентгенови снимки на симулатора или нови локализационни КТ или обикновенни рентгенови графии,
• по време на облъчването чрез система portal imaging, контролни рентгенографии или гамаграфии в зависимост от използуваната уредба за ЛЛ и измервания на дозата in vivo.

VІ. НАБЛЮДЕНИЕ НА БОЛНИТЕ ПО ВРЕМЕ НА ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕТО

• Ежедневен контрол на общо състояние и обща поносимост към лъчелечението.
• Контрол върху оплаквания, свързани с радиобиологичните реакции на тумора и критичните органи и тъкани
• Проследяване реакциите на кожата и лигавиците в ПМО.
• фракции за 7 седмици
При хиперфракционирано лъчелечение две фракции дневно през 6 ч VІІІ. ПРОСЛЕДЯВАНЕ

Интервалите на проследяване са обект на дебатиране. Стандартите препоръчват следната схема на проследяване при болни провели оперативно лечение и лъчелечение
• от 1 до 3 месец ежемесечно
• от 7 до 24 месец на всеки 3 м
• от 24 до 60 месец на всеки 6 м

Препоръчителни изследвания:
1. контролен УНГ статус
2. рентгенография на белите дробове, КТ, МРТ по индикации
3. оценка на гълтането, говор и слух
4. грижа за зъбите
5. изследване на функцията на щитовидната жлеза чрез TSH след 6 м.

КАРЦИНОМ НА ХИПОФАРИНКСА

ВЪВЕДЕНИЕ
Карциномът на хипофаринкса (КХ) у нас достига честота 0,9/100000. Най-често засяга възрастта между 5-то и 7-то десетилетие. Съотношението мъже/жени е 14:1 ( 65 мъже и 4 жени за 2006 г). Смъртността за 2006 г е респ. 60 мъже и 17 жени.
Поради дискретна симптоматика и затруднена диагностика свързана с анатомичното разположение на КХ около 95% от всички болни се откриват в късен клиничен стадий (III- IV).
Анатомичното разположение на хипофаринкса (с горна граница - хиоидната кост и долна - долния ръб на крикоидния хрущял) включва следните структури:
- Синус пириформис
- Задна фарингеална стена
- Задното крикоидно пространство

ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕ

В ранните стадии ЛЛ се прилага самостоятелно и/или в комбинация с химиотерапия (ХТ) с органосъхраняваща цел. При туморите на синус пириформис радикалнато оперативно лечение (ларингeктомия с частична фаринготомия) води до подобни лечебни резултати.

Началните тумори на хипофаринкса Т1-2N0М0 са изключителна рядкост.

При напредналите КХ водещо е хирургичното лечение, при възможност с последващо ЛЛ /самостоятелно и/или в комбинация с ХТ/. При невъзможност за оперативно лечение едновременната лъче-химиотерапия (ЛХТ) постига локален туморен контрол (ЛТК) при добро общо състояние и предварителна трахеостома.
Над 95% от злокачествените новообразувания на хипофаринкса са с епителен произход с различна степен на диференциация (G1-3). Срещат се редки епителни хистологични варианти като: аденокарциноми (с произход от малките слюнчени жлези), и некарциноми – лимфоми,саркоми и меланоми.

Необходима е подробна информация за изложените в таблицата патохистологични характеристики, отнасящи се до първичния тумор и лимфните метастази.

Първичен тумор: Лимфни метастази:
Хистологичен вариант Големина
Обем (размери) Брой на метастатичните лимфни
възли
Степен на диференциация-G Съответното ангажирано ниво на лимфните възли
Дълбочина на инвазия Капсулна инвазия
Резекционни линии
Инфилтрация на съседни органи
Периневрална инфилтрация
Съдова инвазия

Карциномите на хипофаринкса се характеризират с умерена лъчечуствителност.
До 80% от пациентите се диагностицират с метастази в хомолатералните шийни лимфни басейни (ШЛБ), а до 45% и в контралатералните ШЛБ (субклинично и/или клинично изявени).

Хематогенните метастази при КХ се наблюдават твърде често - при 42% от пациентите.

Далечните хематогенни метастази са: в белия дроб, медиастиналните лимфни възли, черния дроб и костите.

При всички заболели с КХ има инидикации за лъчелечение.

Българските лъчелечебни стандарти препоръчват стадиране по TNM ( Приложение1 )
Стадирането по ТNM е основно изискване за определяне на лечебното поведение. Лечебното поведение се определя съобразно стадий по UICC1 /AJCC2 /Приложение 1/

Необходими изследвания :

• Анамнеза на заболяването и локален УНГ статус с биопсия
• Фарингоскопия и/или бронхоскопия
• Рентгенография на белите дробове.
• КТ/ЯМР на първичния тумор и РЛБ.
• При N+ се изисква КТ/ЯМР на горния медиастинум.
• Ехография на коремни органи.
• Лабораторен минимум: ПКК, СУЕ, тромбоцити, АЛАТ, АСАТ, АФ, креатинин, общ билирубин, кръвна захар. При лимфоми - ЛДХ, фибриноген, бета2 микроглобулин. Изследване на урина.
• Зъбен статус/включва саниране и лечение/.
• Костно-мозъчна пункция за стадиране на лимфомите и по преценка при плоскоклетъчните карциноми G2 и G3.

Съвременните стратегии са насочени към оптимално взаимодействие на различните лечебни методи и към намаляване на лечебната токсичност. Общата лечебна стратегия се преценява индивидуално от мултидисциплинарен екип в зависимост от стадия на заболяването.

ЛЕЧЕБНИ АЛГОРИТМИ

Използват се следните лечебни алгоритми:

1. Лъчелечение
• Самостоятелно перкутанно лъчелечение – На радикално (дефинитивно) ЛЛ подлежат болните в І-ви и ІІ-ри стадий ( Т1-Т2NoMo).

• Следоперативно перкутанно лъчелечение- при наличие на положителни резекционни линии и инвазия в капсулата на метастатичните лимфни възли, периневрална и/или съдова инвазия. Прилага се най-често.

На следоперативно перкутанно лъчелеление подлежат всички оперирани пацациенти с изключение на Т1 карциномите на синус пириформис.

• Едновременно лъче-химиолечение–
o С органосъхраняваща цел:
• при ранни карциноми (І и ІІ стадий)
• при операбилни карциноми в ІІІ стадий.

o При неоперабилни карциноми (VІа и VІв кл. стадий) ЛЛ-ХТ е „златен стандарт".

• Следоперативно ЛЛ+ХТ – при наличие на положителни резекционни линии и инвазия в капсулата на метастатичните лимфни възли, периневрална и/или съдова инвазия.

2. Химиотерапия – прилага се като индукционна и/или адювантна при големи пакети шийни метастази (N2-3) и/или при локално авансирали тумори (Т4) с инвазия в други анатомични области.

Наличието на придружаващи заболяванания трябва да бъде уточнено много прецизно. Те могат сериозно да компрометират изпълнението и резултатите от лечението. Придружаващите заболявания ( бъбречни, чернодробни, сърдечни) са независим прогностичен фактор за леталитет при туморите на главата и шията.

3. Хирургия:

3.1 С радикална цел:
• Радикална ексцизия при начални (Т1) тумори на синус пириформис, придружена от едностранна модифицирана радикална шийна дисекция.
• Радикална ларингектомия с частична резекция на хипофаринкса с последваща едностранна или двустранна(N2с) радикална шийна дисекция.

3.2 С диагностична цел:
Биопсия с цел установяване хистологичния вариант на тумора (МЛХ).
3.3 За постигане на регионален туморен контрол:
Селективна шийна дисекция при персистиращи лимфни метастази след проведена ЛХТ.
3.4 . Спасителна хирургия:
След органосъхраняваща ЛХТ и липса на локо-регионален туморен контрол (ЛРТК) при операбилни карциноми (в ІІІ кл. стадий).
3.5 Трахеостома при неоперабилни болни, подлежащи на дефинитивно ЛЛ с цел избягване риска от асфиксия по-време на ЛЛ; гастростома – за осъществяване на възможно хранене.

4. Палиативно перкутанно лечение- Прилага се при наличие на хематогенни метастази (М1) за подобряване качеството на живот.

При напредналите карциноми на хипофаринкса (нерезктабилни, рецидиви или метастатични лезии) се препоръчва включване на болните в клинични проучвания. Целта при локорегионално авансиралите карциноми е постигане на ЛТК, при рецидивите – рядко излекуване, но палиация, а при метастатичните стадии – продължаване на живота с приемливо качество.

Лъчелечебна стратегия

ЛЪЧЕЛЕЧЕБНА СТРАТЕГИЯ ПРИ КАРЦИНОМ НА ХИПОФАРИНКСА

І и ІІ Стадий
(Т1-2 N0 М0)
В тези начални стадии КХ подлежи на самостоятелно ЛЛ при различни режими на фракциониране.
За тумори на синус пириформис (Т1 и екзофитни-Т2) радикалната операция е метод на избор (при спазване на онкологичната доктрина – ексцизия в здраво до1см. с негативни резекционни линии.
При Т1 и екзофитни - Т2 КХ на синус пириформис се допуска оперативно лечение. При данни за R1 резекция се провежда следоперативно ЛЛ по радикална програма.

При ендофитно растящи КХ (Т2) на задната фарингеална стена и в посткрикоидната област, поради повишен риск от лимфогенно метастазиране се налага едновременно ЛХТ.

При липса на ЛТК се провежда спасителна ларинго-фаринготомия.

КМО и дози са дефинирани в Приложение 6.

ІІІ Стадий
( Т3N0M0, Т1-2-3N1M0)

Това е относително най- податливия на радикална лечебна стратегия авансирал клиничен стадий.
1. Едновременна ЛХТ. Органосъхраняващата стратегия чрез едновременно ЛЛ-ХТ при избрани групи пациенти в този стадий води до много добри лечебни резултати при покриване на следните критерии:
• От страна на пациента:
- Добър перформанс статус /Зуброд 0-1/ приложение 1
- Възраст ≤ 65г.
- Съдействие на пациента .
• От страна на лъчетерапевтичния център:
- Апаратурна възможност за реализиране на висока канцерицидна доза в първичния тумор и ангажираните лимфни възли.
- Възможност за провеждане на едновременна ЛЛ-ХТ.

При непостигнат ЛТК след ЛХТ пациентите подлежат на спасително хирургично лечение.

1. Следоперативно ЛЛ. При невъзможност за покриване на тези критерии, пациентите подлежат на оперативно лечение с последващо следоперативно ЛЛ.

Рандомизираните проучвания доказаха, че комбининирането на хирургично лечение със следоперативно ЛХТ при карциноми на синус пириформис води до най-добрите лечебни резултати.

2. Самостоятелно ЛЛ. Прилага се при следните групи пациенти:
a. противопоказания за оперативно лечение
b. пациенти с неконтролирани придружаващи заболявания
c. напреднала възраст и тежко общо състояние
d. липса на сътрудничество от страна на пациента- продължаване на вредните навици тютюнопушене и алкохолна консумация

При персистиращи шийни лифни метастази след проведено самостоятелно ЛЛ се консервативна шийна дисекция.

Рандомизирани проучвания показаха, че самостоятелното ЛЛ в ІІІ кл. стадий при неконвенционални режими на фракциониране не води до значимо подобряване на локо-регионалния туморен контрол (ЛРТК), свободната от заболяване и общата преживяемост.
КМО и дози са дефинирани в Приложение 6.
3. Индукционна химиотерапия
Рандомизирани проучвания доказаха влияние на индукционната ХТ, последвана от едновременно ЛХТ основно върху повишаване на условията за органо-съхраняваща стратегия и редуциране на КМО за подобряване на условията за последващо ЛЛ. Общата преживяемост не се различава от тази след операция и ЛХТ, но е намалена честотата на хематогенните метастази, като първа причина за рецидив.
След индукционна химиотерапия са възможни следните лечебни алгоритми:
• при доказване на пълна туморна редукция – самостоятелно лъчелечение
• при доказване на частична туморна редукция
- едновременно ЛХТ като органо-съхраняваща стратегия
- радикална операция с постоперативно едновременно ЛХЛ при негативни прогностични фактори, изброени в таблицата.

4. Клинични проучвания
Пациентите в тези стадии могат да се включват в клинични проучвания в различни комбинации от ЛЛ+ХТ и с прицелно лечение (Cetuximab- - Erbitux ®).

ІVа Стадий
(Т4а N0-N1M0, T1-4a N2 M0 )
ІVв Стадий
(T4b всякоN M0, всяко Т, N3 M0 )

1. Едновременно ЛХЛ:
Едновременното ЛХЛ при избрани групи пациенти в тези стадии подобрява лечебни резултати при покриване на следните критерии:
• От страна на пациента:
-Добър перформанс статус/Зуброд 0-1/.
-Възраст ≤ 65г.
-Съдействие на пациента - прекъсване на вредните навици тютюнопушене и алкохолна консумация.
• От страна на лъчетерапевтичния център:
- Апаратурна възможност за реализиране на висока канцерицидна доза в първичния тумор и ангажираните лимфни възли.
- Възможност за провеждане на едновременна ЛЛ-ХТ.

Стандартите препоръчват в ІVа-в кл. стадий при селектирани пациенти провеждане на едновременно лъче-химиолечение (ЛЛ+ХТ) и/или последваща ХТ

2. Следоперативно лечение:
Оперираните болни в тези стадий подлежат на едновременно ЛХЛ и/или адювантна ХТ (3-5 курса).
3. Индукционна химиотерапия:
След индукционна химиотерапия са възможни следните лечебни алгоритми:
• едновременно ЛХЛ като органо-съхраняваща стратегия с последваща ХТ.
• ларингектомия с парциална фарингектомия и следоперативно едновременно ЛХЛ
.
При персистиращи след ЛЛ лифни метастази се препоръчва селективна шийна дисекция.

Хиперфракционираното и акцелерираното ЛЛ комбинирано с ХТ при подбрани групи пациенти (N1-2) с добър перформанс статус подобрява ЛРТК.

КМО и дози са дефинирани в Приложение 6
2. Клинични проучвания
Пациентите в тези стадии могат да се включват в клинични проучвания в различни комбинации от оперативно, ЛЛ+ХТ с прицелно лечение (Cetuximab- - Erbitux ®).

ІVс Стадий
( всяко Т, всяко N M1 )

Стандартът препоръчва ХТ

При добър отговор, облъчването на първичния тумор и ангажирания лимфен басейн влиза в съображение по палиативна програма.

Лечебни резултати

Обща 5-годишна преживяемост при КХ /WHO стадии/:

Хипофаринкс Обща 5-годишна преживяемост(%) І ІІ ІІІ ІV
Синус пириформис 42 76 52 30 18
Посткрикоидна област 24 60 40 20 8
Задна фарингеална стена 18 45 40 18 12

Лечение на рецидивиращи тумори

1/ Лечение на локални рецидиви ( в областта на първичния тумор):
• Повторно облъчване след радиобиологична преценка на остатъчната реализирана доза в КМО и тази в критичните органи.
• Химиотерапия базирана на Платинови препарати и анти-EGFR терапия /Cetuximab- Erbitux®- в клинични проучвания/

2/ Лечение на регионални лимфни рецидиви (в областта на облъчвания регионерен лимфен басейн):
• При възможност лимфна дисекция с последваща ХТ.
• Повторно облъчване след радиобиологична преценка на остатъчната реализирана доза в КМО и тази в критичните органи, последвано от ХТ.
• Химиотерапия базирана на Платинови препарати и анти-EGFR терапия / Cetuximab - Erbitux® в клинични проучвания/

УСЛОЖНЕНИЯ ОТ ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ

1. Ксеростомията (намалена функция на слюнчените жлези) е най-честото късно лъчево усложнение. Тежестта на това увреждане зависи от прилаганата лъчева техника (съхраняване на част от паротидната жлеза), както и от реализираните лъчеви дози.
2. Радиационният миелит е рядко усложнение.
3. Тризмусът, дължащ се на фиброза на птирегоидния мускул или на фиброза на темпоро-мандибуларната става, се случва в 5% - 10% от пациентите.
4. Хипофизната и тиреоидната дисфункции са редки усложнения (при 1% - 6% от лекуваните пациенти). Налага се изследване на хормоналните показатели на хипофизата и щитовидната жлеза 3-6 м след завършване на лечението.
5. Зъбните кариеси и други зъбни увреждания са често усложнение, вследствие на ксеростомията.

КОНТРАИНДИКАЦИИ ЗА ЛЛ

За радикално ЛЛ:
Абсолютни противопоказания: тежки соматични, психични и инфекциозни заболявания
За палиативно ЛЛ:
Абсолютни противопоказания: коматозни състояния, тежки инфекциозни заболявания

Поносимост на химиолъчелечението
Комбинирането на два лечебни фактора засилват токсичността на лечебния режим. Наложително е внимателно балансиране на индикациите с придружаващите заболявания. Не са подходящи за ЕХЛ пациенти със бъбречна и/или чернодробна недостатъчност, декомпенсиран диабет, ХОББ, сърдечна недостатъчност.

КАЧЕСТВО НА ПРИЛОЖЕНОТО ЛЪЧЕНИЕ - АПАРАТУРА

Общи принципи:

Радикалното лъчелечение трябва да се провежда само с високоенергийно лъчение.

ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИ ТЕХНИКИ
В зависимост от клиничните мишеннни обеми (КМО) за ЛЛ са подходящи различни техники с използуването на две, три и четири полета, с клиновидни филтри, компенсатори за липсващи тъкани и други приспособления (приложение 6)
Лъчелечението преминава през няколко, регламентирани от практиката, етапа:
1. Клинико-биологично планиране
2. Анатомо-топографско планиране
3. Дозиметрично планиране
4. Изпълнение на облъчването
5. Контрол на лъчелечебния план
6. Наблюдение на болните за ранни лъчеви реакции
7. Приключване на лъчелечението
8. Проследяване на болните

Клинико-биологично планиране представлява вземане на решение относно индикациите за лъчелечение. То е изложено в основния текст на стандартите.
Детайлите, свързани с дейности от 2 - 8 са изложени в приложение 6

ПРИЛОЖЕНИЕ 5

Стандартите препоръчват стадиране на хипофарингеалния карцином по ТNM (AJCC-2002 г.)

Табл. 1 TNM КЛАСИФИКАЦИЯ
ХИПОФАРИНКС
T0 Няма данни за първичен тумор
Tis In situ карцином
T1 Тумор ограничен в една от страните на хипофаринкса с диаметър ≤ 2см.
Т2 Тумор обхващащ повече от една страна или една с диаметър >2см., но не > 4см.
Т3 Тумор с диаметър >4см или с фиксиране на хемиларинкса.
Т4а Тумор инвазиращ тироидния/крикоидния хрущял, хиоидната кост, тироидната жлеза, хранопровода, фарингеалната колона мускули или хиподермата .
Т4в Тумор инвазиращ превертебралната фасция, каротидната артерия или инвазиращ медиастинални структури.

NХ Регионерните лимфни възли не могат да бъдат оценени.
N0 Липсват метастази в лимфните възли.
N1 Хомолатерални лимфни метастази ≤3см. в най-големия си диаметър
N2а Хомолатерална лимфна метастаза >3см. но <6см. в най-големия си диаметър.
N2в Хомолатерални лимфни метастази >3см. но <6см. в най-големия си диаметър.

N2с Двустранни лимфни метастази >3см. но <6см. в най-големия си диаметър.

N3 Лимфни метастази >6 в най-големия си диаметър.

MХ Далечни метастази не могат да бъдат оценени.
M0 Без далечни метастази
M1 Наличие на далечни метастази

Табл. 2. TNM, СТАДИИ по AJJC
Стадий 0 Тis N0 M0
Стадий І T1 N0 M0
Стадий ІІ T2 N0 M0
Стадий ІІІ T1
T2
T3
T3
N1
N1
N1
N0
M0
M0
M0
M0
Стадий ІVА Т4а
Т1-Т4а N0/ N1
N2 М0
М0
Стадий ІVВ Т4в
Всяко T Всяко N
N3 М0
М0
Стадий ІVС Всяко T Всяко N M1

Табл. 3
Ниво Лимфни вериги
ІА
ІВ Субментални
Субмандибуларни
ІІ Горни цервикални
ІІІ Средни цервикални
ІV Долни цервикални
V Задни цервикални/спинални акцесорни/
VІ Преден цервикален компартамент

Фиг.1 Честотата на лимфните метастази и ангажираните нива при КХ.

Приложение 6

І . АНАТОМО-ТОПОГРАФСКО ПЛАНИРАНЕ НА ПЕРКУТАННОТО ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ ПРИ КАРЦИНОМ НА ХИПОФАРИНКСА

1. Положение на пациента по време на ЛЛ и постигане на ежедневна възпроизводимост

Положението и имобилизацията на пациента обикновено е по гръб с ръце изпънати покрай тялото. Препоръчва се имобилизацията на главата чрез средства за фиксиране и ежедневно възпроизвеждане на определеното положение на тялото (термопластична маска и фиксатори към масата).

2. Пространствено определяне на клиничните мишенни обеми (КМО) и това на критичните органи се извършва със локализационни рентгенографии, симулатор , КАТ, ЯМР.

3. Изготвяне на анатомо-топографски план

Клиничният мишенен обем (КМО) се определя от клиничния стадий, локализацията на първичния тумор и поставената цел – радикална или палиативна.

Стандартите за радикално лъчелечение на КХ формулират следните клинични мишенни обеми :

ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИ ОБЕМИ

1. При І и ІІ стадий /Т1N0М0, Т2N0М0/

КМО1 се дефинира като СТО (същински туморен обем) + следните двустранни шийни лифни вериги с висок риск от субклинично метастазиране: субмандибуларни, дълбоки югуларни, средни югуларни, задни цервикални, ретрофарингеални, долни шийни/ от Ів доІV група регионални лимфни възли/.

КМО2 - обем за свръхдозиране: първичен тумор с осигурителна зона 1см.
Граници:
Горна граница Базата на черепа /при апаратурна възможност/
Предна граница Тиреоиден хрущял
Задна граница Краят на processi spinosi
Долна граница 2см. от долния ръб на крикоидния хрущял

2. При ІІІ, ІVа и ІVв стадии ( Т3N0M0, Т1N1M0, T2N1M0, T3N1M0), (Т4а N0-N1M0, T1-4a N2 M0 ),
(T4b всякоN M0, всяко Т, N3 M0 )

КМО1 се дефинира като СТО (същински туморен обем) обхващащ първичния тумор със зоната на метастатичните лимфни възли и зоните с висок риск от субклинична туморна инвазия.
Включва:
o ретрофарингеалното пространство
o тиреоидния и крикоидния хрущял
o преепиглотисното и параепиглотисното пространство

o двустранно шийните лимфни възли (от Ів до V група регионални лимфни възли- субмандибуларни, дълбоки югуларни, средни югуларни, задни цервикални, ретрофарингеални, долни шийни ).

Граници:
Горна граница 1,5см. от върха на С1/ретрофарингеални л.в./
Предна граница 1-1,5см. пред тиреоиден хрущял
Задна граница Краят на processi spinosi /V група л.в./
Долна граница
2см. от долния ръб на крикоидния хрущял

КМО2 включва двустранно надключичните и паратрахеални шийни лимфни вериги
Граници:
Горна граница Стиковка с КМО1
Предна граница кожа
латерална граница Включва страничните 2/3 на ключицата.
Долна граница
- При нисък риск от разпространение към медиастиналните лимфни възли - до горния край на стерноклавикуларната става.
- При висок риск от разпространение към медиастиналните лимфни възли -на 5 см. от горния край на стерноклавикуларната става.

КМО3 - обем за свръхдозиране: първичен тумор и метастатични шийни лимфни възли с осигурителна зона 1см.

3. При ІVс Стадий / всяко Т, всяко N, M1 /

ЛЛ има палиативен характер и е свързано с подобряване качеството на живот.

Облъчват се ограничени КМО, обхващащи първичния тумор и метастатичните лимфни възли без осигурителна зона.

ЛЪЧЕВИ ДОЗИ И ФРАКЦИОНИРАНЕ

Конвенционално фракциониране на дозата:

1/ Т1,N0,М0 и Т2,N0,М0 - Дефинитивно ЛЛ на първичния тумор с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 66-70 Gy и превантивно ЛЛ на шийните лимфни басейни с нисък риск с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 50 - 56 Gy.

2/ Т1, N1-3; Т2-4, всяко N – Едновременно лъче-химиолечение. Първичният тумор и метастатичните лимфни възли се облъчват с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 66-70 Gy. Шийните лимфни басейни с вероятно субклинично обхващане - с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 50 - 56 Gy.

3/ Всяко Т, всяко N, М1 – ХТ базирана на Платинови препарати, при добър контрол дефинитивна ЛЛ с/или ХТ при дозови режими както в точка 2

Неконвенционално фракциониране на дозата:

1. Свърхдозирането в КМО3 при Т1-2N0 може да се извърши като втора фракция в края на всяка седмица или в последните 2-3 седмици.
2. Хиперфракционирано лъчелечение (две фракции дневно през 6 часа по 1,2 Gy до 54 Gy за КМО1 и КМО2 и свръхдозиране в КМО 3 с две фракции 1,2 Gy дневно до 76,8 Gy).
3. 7-дневно ускорено ЛЛ - 7 дни за 5 седмици с ДОД 1,8Gy до ООД 72Gy за първичния тумор и метастатичните лимфни възли./ Т1-3N1M0/

Следоперативно конвенционално фракциониране на дозата:

при Т1, N1-3; Т2-4, всяко N
- КМО1 и КМО2 обхващащи туморно ложе и шийните лимфни басейни с риск от субклинично обхващане с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 50 Gy.
- Свърхдозиране в КМО3 с ДОД 1,8-2 Gy до ООД 60-66 Gy в зависимост от вида на резекцията (Ro, R1 или R2 )

Допустими дози в критичните органи:

1/ Гръбначен мозък: ≤ 45 Gy или 50 Gy в ограничени обем
2/ Хиазма оптикум и очните нерви: ≤ 54 Gy или 60 Gy в ограничен обем.
3/ Мандибула: ≤ 70 Gy или 75 Gy в ограничен обем.
4/ Темпоралните лобове: ≤ 60 Gy или 65 Gy в ограничен обем.
5/ Големи слюнчени жлези: Минимална доза, но не-повече от 26 Gy в едната от двете жлези.

Химиотерапия

• индукционна 2-3 курса Цисплатина / Карбоплатина + Таксани и Цисплатина/; Карбоплатина + 5- ФУ.
• едновременна „ЕСХИЛ" – (едновременно синхронно химиолъчелечение ) Цисплатина 100мг/м2 първи ден и 5-ФУ 1000 мг/м2 от 1-ви до 5-ти ден в три-часови инфузии едновременно с лъчелечението.
- или Цисплатина 100мг/м2 1-ви , 22-ри и 43-ти ден по- време на лъчелечението.
• адювантна :
- 3-5 курса - Цисплатина 100мг/м2 първи ден и 5-ФУ 1000 мг/м2 от 1-ви до 5-ти ден в три-часови инфузии .

Прицелно лечение - Анти-EGFR терапия/ ®:
• Cetuximab – Erbitux/ се комбинира се с ЛЛ при локално-авансирало заболяване.
• Cetuximab – Erbitux се комбинира се с ХТ, базирана на платина, при рецидив и/или метастатично заболяване.

ЛЪЧЕВИ ТЕХНИКИ
В зависимост от наличната лъчетерапевтична апаратура се прилагат разнообразие от лъчеви техники, оценени индивидуално за всеки пациент:

• Две странични лъчеви снопа за първичния тумор и двустранните лимфни вериги до нивото на крикоидния хрущял (КМО1) и последващи две странични полета за (КМО2) с изключване на миелона./ При апаратурна възможност на лъчетерапевтичния център - допълване с електрони в заден шиен сегмент.
• КМО2 - Срещулежащи лъчеви полета с екраниране на миелона и белодробните върхове за облъчване на шийния лимфен басейн (двустранно) .
• КМО1- и КМО2 могат да се включат заедно чрез две коси задни и едно предно полета
• КМО3 за свърхдозиране - две странични полета с екраниране на миелона.

За хомогенизиране на лъчевата доза в КМО се налага използуването на редица приспособления, подобряващи нейното разпределение като: клиновидни филтри, компенсатори за липсващи тъкани и други.Т
ХХттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттттт
II. ДОЗИМЕТРИЧНО ПЛАНИРАНЕ

Постигането на благоприятно разпределение на дозата се извършва чрез подбор на най-оптимална съвкупност от вид на източника, вид и енергия на лъчението, брой на лъчеви снопове и геометрични условия на облъчването за всеки един от тях. Препоръчва се осъществяването му с компютърна система за планиране на лъчелечението. При дозиметрично планиране дозата в ПМО и критичните органи трябва да съответства на предписаната лечебна доза.

III. ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ОБЛЪЧВАНЕТО

Основни изисквания са:
• Възпроизвеждане на положението на пациентката, определено при клинико-биологичното планиране с помощта на отбелязаните върху кожата й спомагателни равнини и технически средства.
• Точно изпълнение на геометричните условия за облъчване: размер на входни полета, ъгъл спрямо основните равнини на апарата, съвпадане на входната точка на централния лъч с входната точка, обозначена върху кожата на пациента, аплицирана доза за всяко поле.

IV. КОНТРОЛ НА ЛЪЧЕЛЕЧЕБНИЯ ПЛАН

Осъществява се чрез:

• с контролни рентгенови снимки на симулатора, нови локализационни КТ или прицелни рентгенови графии,
• по време на облъчването чрез система portal imaging, контролни рентгенографии или гамаграфии в зависимост от използуваната уредба за ЛЛ и измервания на дозата in vivo.

V. НАБЛЮДЕНИЕ НА БОЛНИТЕ ПО ВРЕМЕ НА ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕТО

1. Ежедневен контрол на общо състояние и обща поносимост към лъчелечението.
2. Контрол върху оплаквания, свързани с радиобиологичните реакции на тумора и критичните органи и тъкани
3. Проследяване реакциите на кожата и лигавиците в ПМО.
фракции за 7 седмици
При хипрфракционирано лъчелечение двеО 76,8 GY В 64 ФРАКЦИИ.
VI. ПРИКЛЮЧВАНЕ НА ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕТО; ОЦЕНКА НА ЛЪЧЕБНИТЕ РЕЗУЛТАТИ.

VІІ. ДЪЛГОСРОЧНО ПРОСЛЕДЯВАНЕ:

Интервалите на проследяване са обект на дебатиране.

При болни провеждали химиотерапия
• от 1 до 6 месец ежемесечно
• от 7 до 12 месец на всеки 2 м.
• от 13 до 24 месец на всеки 3 м.
• до 60 месец на 6 месеца.

При болни провели оперативно лечение и лъчелечение:
• от 1 до 3 месец ежемесечно
• от 7 до 24 месец на всеки 3 м.
• от 24 до 60 месец на всеки 6 м.
o аса до 76,8 Gy в 64 фракции.
Препоръчват се следните изследвания:
1. контролен УНГ статус
2. рентгенография на белите дробове, КТ, МРТ по индикации
3. оценка на гълтането, говор и слух
4. грижа за зъбите
5. изследване на функцията на щитовидната жлеза чрез TSH след 6 м. при облъчване на шията /препоръчително/.

• Лъчелечебни техники

3. Лъчелечебни техники

Лъчелечебни техники се определят при дозиметричното планиране и зависят от апаратурните възможности.

СПОНСОРИ

..